7人兄妹の末っ子として生まれる。母親が亡くなったあと父親が再婚し、継母は彼女に非常につらく当たった。彼女の慰めとなっていたのが、ラジオから流れる音楽であった。彼女が最初に歌手として本格的に歌ったのは、ノースダコタ州バレーシティのKOVCラジオにおいてであった。彼女はすぐに自分自身のラジオ番組を得ることが出来た。この番組のスポンサーは地元のレストランで、「給与」として料理を提供してくれていた。高校時代およびその後において、ノーマは目についた仕事全てを行った。ウェイトレスをしたり、別の地元ラジオ局でわずかな給料で歌ったりもしていたのである。ノースダコタ州で最も広く聴かれているラジオ局であるファーゴのWDAYに所属するラジオパーソナリティであったケン・ケネディの提案により、ノーマは「ペギー・リー」と名乗ることとなった。継母の虐待に耐えかねた彼女は、17歳で家を出てロサンゼルスへ移った。その後ペギーは扁桃摘出手術のためノースダコタへ戻り、その滞在中に、ベニー・グッドマンが拠点としているシカゴのアンバサダー・ホテルにあるナイトクラブ「バッテリー・ルーム」における演奏会への出演者として呼ばれた。このことがきっかけで彼女は1941年にグッドマンの楽団に参加して2年間務めた。この時期が、同楽団の最も名の知られた時期であるといわれている。
1942年初頭、ペギーは初めてのチャート1位となるヒットソング「誰かが邪魔した」（Somebody Else Is Taking My Place）を発表。続けて翌1943年には「Why Don't You Do Right?」をリリース。この曲は100万枚以上の売り上げを記録し、彼女の名を知らしめた。1943年に放映された2つの映画『Stage Door Canteen』と『The Powers Girl』では、ペギーはグッドマンと共に歌っている。1943年3月、ペギーはグッドマン楽団のギタリストであったデイヴ・バーバーと結婚する。その後2人は楽団を脱退。デイヴがスタジオで働き、ペギーは音楽活動を休止して娘ニキの養育に専念していた。しかし彼女は1944年には創設間もないキャピトル・レコード所属として作曲および収録に復帰した。このレーベルで彼女は数多くのヒット曲を発表した（多くはペギーとデイヴによる作詞・作曲）。例えば「アイ・ドント・ノウ・イナフ・アバウト・ユー」（I Don't Know Enough About You）や「イッツ・ア・グッド・デイ」（It's a Good Day, 1946年）などが挙げられる。1948年のレコード年間売り上げ1位となるスマッシュ・ヒットを記録した「マニャーナ」（Mañana）のリリースにより、彼女の「隠退生活」は完全に終わりを告げた。
1948年、ペギーはペリー・コモやジョー・スタッフォードと共に、NBCのラジオ音楽番組『Chesterfield Supper Club』の司会者となる。ペギーは1951年にデイヴと離婚。1950年代前半に数年間キャピトル・レコードを離れるが、1957年に復帰する。彼女は、リトル・ウィリー・ジョンのヒットソング「フィーバー」（Fever）や、ジェリー・リーバー&マイク・ストーラーの「イズ・ザット・オール・ゼア・イズ」（Is That All There Is?）のカバー・バージョンが最もよく知られている。彼女のキャピトル・レコードレーベルとの関係はほぼ30年間に及んだ。一方、デッカ・レコードと契約していた期間は短い（1952年 - 1956年）ものの、この間に最も評判の高かったアルバム『ブラック・コーヒー』（Black Coffee, 1956年）をリリースするなど、それは芸術的に豊かな時期であった。デッカ・レコードとの契約中に、ペギーは「ラヴァー」（Lover）や「ミスター・ワンダフル」（Mr. Wonderful）などのヒットソングをリリースした
ペギー・リーはまたソングライターとしても知られ、ディズニー映画『わんわん物語』で使用された曲（ペギー自身も歌っている）などのヒットソングを作曲している。彼女の作曲業における共同作業者は夫デイヴ・バーバーのほか、ローリンド・アルメイダ、ハロルド・アーレン、ソニー・バーク、サイ・コールマン、ジーン・ディノヴィ、デューク・エリントン、デイヴ・グルーシン、ディック・ハザード、クインシー・ジョーンズ、フランシス・レイ、ジャック・マーシャル、ジョニー・マンデル、マリアン・マクパートランド、ウィラード・ロビンソン、ラロ・シフリン、ヒュービー・ホイーラーおよびヴィクター・ヤングなどである。若者たちがロックンロールに傾倒しはじめた時期、彼女はキャピトルの大黒柱ともいえるアーティストのひとりであった。1957年から、このレーベルでの最後の作品をリリースした1972年まで、彼女はごく普通に年に2, 3本のアルバムを発表し続けた。
ペギーはまた数作の映画において女優として演技している。1952年、彼女はかつてアル・ジョルソンが主演した映画『ジャズ・シンガー』のリメイク作『ジャズ・シンガー』で、ダニー・トーマスの相方を演じた。1955年には『皆殺しのトランペット』（Pete Kelly's Blues）で、意気消沈したアルコール中毒のブルース歌手を演じ、この作品でアカデミー賞にノミネートされた。
